Ki-67是一種由MKi-67編碼的核蛋白，是有絲分裂染色體外圍的一個組成部分，Ki-67在染色體運(yùn)動和與有絲分裂紡錘體的相互作用中發(fā)揮重要作用，通常被用作細(xì)胞周期和增殖的神經(jīng)元標(biāo)志物。

細(xì)胞分裂經(jīng)歷四個主要周期：G1期（間期）、S期（合成期）、G2期（第二間期）和M期（有絲分裂期）。Ki-67是一種與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的核蛋白，在正常生理條件下，Ki-67的表達(dá)水平從細(xì)胞有絲分裂的G1期開始逐漸增加，直到S期、G2期，然后在M期之后迅速降低，最終在G0期（靜止期）基本不再表達(dá)。Ki-67的表達(dá)水平就代表了細(xì)胞增殖的活躍程度，Ki-67的表達(dá)水平越高，說明處于分裂階段的細(xì)胞越多，細(xì)胞分裂越活躍。

Ki-67蛋白功能：

1. 在核膜解體后維持分散在細(xì)胞質(zhì)中的單個有絲分裂染色體。

2. 與有絲分裂染色體的表面，即染色體周層相關(guān)，并覆蓋染色體的大部分表面。

3. 通過形成空間和靜電電荷屏障，防止染色體在核膜分解后坍塌成單一染色質(zhì)塊。

4. 結(jié)合DNA，偏好超螺旋DNA和富含AT的DNA。

5. 可能在染色質(zhì)組織中起作用。

6. 與rRNA（核糖體RNA）的轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，Ki-67失活可以抑制rRNA的合成。

Ki-67蛋白表達(dá)：

在心臟，大腦，骨骼肌和睪丸中含量最高，在肝臟中表達(dá)量低。

Ki-67蛋白定位：

Ki-67具有細(xì)胞周期依賴性的拓?fù)浞植迹贕1期，它在核仁周圍的纖維蛋白缺陷區(qū)形成纖維樣結(jié)構(gòu)。但在以后各期則分布在整個核內(nèi)部。有絲分裂期間，它存在于所有染色體上。

Ki-67病理意義：

1. 評估腫瘤惡性程度

作為一種增殖細(xì)胞相關(guān)的抗原，Ki-67在腫瘤組織中的陽性表達(dá)率，可以用于判斷處于分裂增殖周期細(xì)胞的百分比，直觀地反映出腫瘤細(xì)胞的增殖速度和活躍程度，常被作為評估腫瘤惡性程度、預(yù)測復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的重要指標(biāo)之一。Ki-67比例越高，腫瘤生長越快，突變概率和產(chǎn)生耐藥突變的概率也越高。

2. 評估患者預(yù)后

腫瘤的預(yù)后與多種因素相關(guān)，通常需要聯(lián)合評估。但由于Ki-67能夠直接反映出惡性腫瘤中內(nèi)源性細(xì)胞群的增殖活性，進(jìn)而評估腫瘤的侵襲性，因此Ki-67在某些情況下甚至可以作為獨(dú)立的指標(biāo)來評估腫瘤的惡化與預(yù)后情況。通常Ki-67陽性率越高，存活率越差。

3. 判斷患者化療是否敏感

通常對化療敏感的都是處于細(xì)胞生長周期的細(xì)胞，而G0期的細(xì)胞一般對化療沒什么反應(yīng)。所以，Ki-67陽性率高的腫瘤，往往對化療更加敏感，化療效果會好。

Ki-67臨床意義：

1. 膠質(zhì)瘤

在正常腦組織中Ki-67幾乎不表達(dá)，但在不同級別膠質(zhì)瘤中均呈陽性表達(dá)，且從低級別到高級別呈上升趨勢，Ⅲ、Ⅳ級膠質(zhì)瘤中Ki-67明顯高于Ⅰ﹑Ⅱ級，說明Ki-67能夠作為判斷膠質(zhì)瘤的良惡性的重要指標(biāo)。Ki-67與腫瘤大小也有一定關(guān)系，Ki-67指數(shù)高的腫瘤，往往生長速度更快，可在短時間內(nèi)壓迫周圍腦組織，引起顱內(nèi)高壓，導(dǎo)致癥狀出現(xiàn)，病程短于Ki-67指數(shù)低者。

Ki-67高表達(dá)也提示著腫瘤細(xì)胞增殖活性強(qiáng)，侵襲性高，從而導(dǎo)致膠質(zhì)瘤易復(fù)發(fā)及惡變。此外，膠質(zhì)瘤患者Ki-67表達(dá)水平高與OS（overall survival，總生存期）較差，PFS（progression-free survival，無進(jìn)展生存期）較差同樣具有相關(guān)性，因此Ki-67的表達(dá)可能是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不良的預(yù)測因素。

2. 垂體瘤

難治性垂體腺瘤和垂體腺癌的Ki-67標(biāo)記指數(shù)遠(yuǎn)高于一般垂體腺瘤。Ki-67標(biāo)記指數(shù)仍是目前相較其他組織學(xué)和臨床標(biāo)志物的難治性垂體腺瘤的預(yù)測標(biāo)志物。當(dāng)某些垂體腺瘤的Ki-67標(biāo)記指數(shù)≥3%，且p53廣泛陽性及有絲分裂計數(shù)>2/10高倍視野下，可認(rèn)為垂體腺瘤具有難治性特點(diǎn)。難治性垂體腺瘤還包括以下4個特點(diǎn)：①腫瘤影像學(xué)上呈侵襲性生長，且生長快速；②即使手術(shù)全切，腫瘤短期（6個月）內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)頻率高；③抵抗常規(guī)治療和/或TMZ挽救性治療；④全身檢查未見顱腦椎管內(nèi)或全身其他系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移灶；⑤預(yù)后不良。

3. 肺癌

Ki-67表達(dá)指數(shù)（lable index，LI）是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）術(shù)后病理指標(biāo)，能較好預(yù)測NSCLC患者療效。有研究指出，在CYFRA21-1陽性、野生型表皮生長因子受體（EGFR）的NSCLC患者中，Ki-67高表達(dá)組的預(yù)后明顯差于Ki-67低表達(dá)組。利用術(shù)前血清CEA、CYFRA21-1聯(lián)合術(shù)后Ki-67檢測可以對NSCLC患者的預(yù)后作出評估，與三者全陰性相比，三者均為陽性的患者死亡風(fēng)險大大增加，需要高度關(guān)注其術(shù)后的隨訪與治療。PBK/TOPK的表達(dá)與NSCLC的不良預(yù)后也顯著相關(guān)，PBK/TOPK表達(dá)和Ki-67或p53同時陽性的腫瘤患者的預(yù)后也明顯不利。

肺腺癌的CT征象及浸潤程度（AIS/MIA/IAC）與Ki-67表達(dá)水平之間也具有一定相關(guān)性，從AIS/MIA到IAC的進(jìn)展過程中，隨著浸潤程度增加，Ki-67表達(dá)也增加。因此，CT征象可以間接反映肺腺癌的增殖活性，對于通過無創(chuàng)性方法來判斷肺腺癌的診斷、治療和預(yù)測預(yù)后有重要意義。

此外，Ki-67還在其他多種腫瘤的診斷、分級、預(yù)后評估等過程中發(fā)揮重要作用。在乳腺癌中，Ki-67≥10%可作為I期和II期乳腺癌的分層指標(biāo)；其高表達(dá)還與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)；EGFR可用于評估乳腺癌患者生存、復(fù)發(fā)情況，Ki-67和EGFR的聯(lián)合檢測可用于乳腺癌預(yù)后的評估中，為臨床診治提供參考。

在結(jié)直腸癌中，Ki-67的免疫組化可以預(yù)測腫瘤細(xì)胞在原位的增殖功能，Ki-67>40%被認(rèn)為是高表達(dá)；結(jié)直腸癌存活率與Ki-67和p53的表達(dá)都呈負(fù)相關(guān)，Ki-67和p53的過表達(dá)會導(dǎo)致預(yù)后不良。

在卵巢癌中，血清人附睪蛋白4（HE4）和Ki-67水平能夠作為診斷卵巢癌的指標(biāo)，兩者聯(lián)合診斷價值更高，血清HE4<140pmol/L、Ki-67<50pg/mL的患者預(yù)后相對較好。

在膀胱癌中，Ki-67指數(shù)與膀胱癌的分期、等級及腫瘤大小有關(guān)，Ki-67陽性率的臨界值為Ki-67≥20%，聯(lián)合檢測Ki-67與TP53在非肌層侵潤性膀胱癌的復(fù)發(fā)過程中有著重要的預(yù)測作用。

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